近期，以“减肥神药”出圈的GLP-1，再度受到关注，除“减肥”领域外，或有望率先踏足下一百亿美元市场——NASH。
近日，默沙东宣布，该公司GLP-1R/GCGR双靶点激动剂Efinopegdutide(MK-6024)近期被FDA授予快速通道资格，用于治疗NASH。此外，公司还宣布将在6月21-24日举办的EASL会议上报告Efinopegdutide治疗NAFLD的2a期临床数据。
NASH，即“非酒精性脂肪性肝炎”，因其发病早期症状较少又名“沉默的疾病”，是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的重症类型，而随着时间的推移，NASH可能进展为肝硬化、终末期肝病或需要肝移植。
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NASH——GLP-1的外延适应症
GLP-1之所以能够作为治疗NASH的药物进入临床试验，是因其与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在NASH中能减低肝细胞炎性反应和纤维化。
在NASH主要治疗靶点研发中，GLP-1较为代表的有利拉鲁肽(liraglutide)及司美格鲁肽(Semaglutide)。其中，司美格鲁肽在NASH药物研发领域走在前列。
此前，根据诺和诺德公告，司美格鲁肽在治疗NASH的2期临床中结果积极，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7%患者的NASH症状得到消除;在改善患者肝纤维化方面，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗的患者中，有5.8%患者肝纤维化出现进展(安慰剂组为21.4%)。
另外，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，诺和诺德(Novo Nordisk)已在中国启动司美格鲁肽用于NASH的3期国际多中心临床试验，试验状态为正在招募中。
国金证券表示，GLP-1正在向前线治疗拓展，并拿下或探索肥胖、NASH、CKD、AD等众多大适应症。
新药研发“竞速赛”早已打响
事实上，NASH领域的药物研发早已开启“竞速赛”，非GLP-1路径同样也在奋起直追。
数据显示，目前，全球有超200个处于活跃状态的NASH新药项目在研，其中有超过100个项目处于临床开发及申报上市阶段。目前较为热门的靶点中，除GLP-1R外，还有FXR、FGF21、PPAR、ASK1、THR-β等。
其中，THR-β(甲状腺激素受体-β)激动剂Resmetirom的关注度曾一度超过司美格鲁肽。
“在去年12月，Madrigal Pharmaceuticals的THR-β激动剂Resmetirom就着实在业界火了一把。Resmetirom用于治疗NASH的III期MAESTRO-NASH研究达到主要终点和次要终点，并将在2023年上半年提交NDA。非GLP-1的另一条路径似乎突然间就起来了。”中科院深圳先进院研究员、中科新进公司创始人任培根在接受《科创板日报》记者采访时说。任培根团队研发了全球首款天然可口服的多肽药物候选物，已完成用于治疗NASH和肥胖症的临床前研究。
据悉，公布结果的当日(12月19日)，Madrigal股价大涨268%，并连续上涨3日(12月19-12月22日)，期间涨幅达349.97%。
在任培根看来，Madrigal的Resmetirom很有可能成为NASH首药，但诺和诺德的司美格鲁肽也难分伯仲。
除了单药，可称为联合机制疗法的例如将GCGR与GLP-1R激动剂联用，也被作为NASH治疗方案中的潜在突破方向。对此，任培根表示，“联合机制疗法有时候可以实现1+1大于2，但也可能会小于2，按照这个逻辑来说，业内对它们的评估通常还是会更谨慎一些。”
“但联合用药确实也是一种选择，例如我们内部就计划尝试将MTL与GLP-1R agonist联用，而不少外部专家也提过这个建议。”任培根说。
国盛证券研报认为，基于NASH广阔的市场空间、企业超高的研发热情以及近期NASH药物研发所取得的突破，未来10-15年预计将有10余种NASH药物获批。
国产NASH药物研发加速推进中
根据海外验证的路线，国产NASH药物中有潜力的也依然是THR-β激动剂和GLP-1。
据《科创板日报》记者了解，歌礼制药提前多年布局了针对脂肪酸合成酶(FASN)、甲状腺激素受体-β(THR-β)及法尼醇X受体(FXR)的3款单药及3款固定剂量复方制剂。其中，FASN抑制剂ASC40和THR-β激动剂ASC41已进入Ⅱ期临床。
值得注意的是，歌礼制药THR-β激动剂ASC41进度全球第三，国内第一。
众生药业在NASH领域布局了5个创新药ZSP1601、ZSP0678、RCYM001、RAY001、RAY002。其中，ZSP1601是国内第一个获批临床用于NASH 治疗的小分子创新药物，目前完成Ib/IIa期临床研究。
除了上述两家企业，微芯生物的西格列他钠(Ⅱ期)、正大天晴的TQA3563(Ⅰ期)、石药集团的SYHA1805(Ⅰ期)等同样在开展NASH适应症的研究。
《科创板日报》记者从微芯生物获悉，西格列他钠单药治疗NASH的II期临床试验于2022年3月21日在组长单位北京友谊医院完成首例病人入组，公司期望今年能完成入组。
“百亿药”市场尚无药企踏足
德意志银行预测，全球成人NASH发病率高达2%-12%。另据弗若斯特沙利文报告，2020年全球NASH患病人数上升至3.5亿。到2025年全球NASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年增长率为41.8%和24.6%。
尽管NASH药物市场潜力巨大，众多国内外药企争相布局，但时至今日，FDA、 EMA、 NMPA均尚无已批准药物。换言之，目前该病仍几乎无药可医。
事实上，NASH新药临床试验仍存较大难度且失败率高 。有研究者发现NASH是多种风险因素、多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果。异质性、混杂因素的影响和量化评价指标的诊断一致性，都是新药试验需要面临的困难。
除上述因素影响外，国盛证券还指出，NASH新药临床试验失败的原因还包括：从2期到3期，患者群体发生变化;安慰剂效应对研究终点的影响，酒精摄入和代谢状态改变对试验存在干扰等。综上多种因素导致了NASH在实际临床设计与实施中存在种种困难与挑战。
据统计，II期以上NASH新药管线有三分之一失败。
近期，美国生物制药公司Intercept Pharmaceuticals的奥贝胆酸NASH适应证上市申请被FDA推迟。据悉，该药是全球第一个进入III期临床研究的NASH药物，曾被认为有望成为首个获批上市的NASH适应症药物。
2020年10月，辉瑞在三季报中宣布砍掉处于2期临床的治疗NASH的ACC1/2双重抑制剂PF-05221304。临床2期试验结果显示，高剂量的PF-05221304可能会引起高脂血症进而增加心脏代谢疾病的风险，因此限制了该药物的长期使用。
东亚前海证券直指，NASH市场广泛，但病因复杂，研发难度大失败率高，中美尚未有NASH适应症的药物批准上市。
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